Самолёт был разработан и произведен компанией North American по заказу правительства Великобритании в кратчайшие сроки. Первый прототип NA-73X поднялся в воздух 26 октября 1940 года, спустя всего лишь 117 дней с момента размещения заказа на его производство.Ранние модификации самолёта снабжались двигателем Allison V-1710, обеспечивавшим прекрасные характеристики при полёте на малой высоте, но совершенно непригодном для полётов на высотах выше 4600 метров.
В апреле 1942 года, по результатам тестов британских испытателей высотные характеристики истребителя были признаны неудовлетворительными, и встал вопрос о его замене другой моделью. Но эксперты были настолько впечатлены его маневренностью и скоростью на малых высотах, что решили пригласить специалистов из компании Rolls-Royce для дальнейших консультаций. В результате этого сотрудничества самолёт стал, в дальнейшем, оснащаться двигателем Rolls-Royce Merlin и его американским аналогом Packard V-1650. Замена двигателя позволила значительно улучшить высотные характеристики истребителя, сохранив все его преимущества при полётах на малой высоте.
«Мустанг» — первый самолёт, который имел ламинарное крыло (которое создавало меньшее сопротивление воздуха, что снижало потребление топлива и увеличивало дальность полёта).
Во время Второй мировой войны в ходе поставок по ленд-лизу СССР были предоставлены 10 «Мустангов», поступившие в НИИ ВВС для ознакомления. Несмотря на свою большую скорость и дальность полёта, восторга у советских лётчиков «Мустанг» не вызвал: здесь бои шли на средних высотах близ линии фронта; для чего более подходящей являлась «Аэрокобра», имевшая высокую маневренность. Дальнейших поставок P-51 в СССР не было.